2026年3月27日，上海中医药大学附庸晨曦病院肝病连续所冯琴、苟小军、胡义杨主任医生团队在Journal of Ethnopharmacology (IF=5.4，中科院2区，Q1，TOP期刊)在线发表题为“Danggui-Shaoyao-San ameliorates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via suppressing hepatic macrophage NLRP3 inflammasome”（当归芍药散通过扼制肝巨噬细胞NLRP3炎症小体改善代谢功能蹂躏干系性脂肪性肝炎）的连续论文。
亮点
•传统中药复方DGSY可缓解高脂高胆固醇饮食小鼠模子中的MASH症状。
•DGSY通过扼制肝巨噬细胞中的NLRP3炎症小体阐扬作用。
•白术内酯 III 和没食子酸是扼制 DGSY 中 NLRP3 炎症小体的潜在活性因素。
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【纲领】
民族药理学干系性
当归芍药散（DGSY）是传统中医经典方剂，已被阐明对息争脂肪肝具有疗效。可是，其药理机制仍未得到充分陈诉。
连续见地
本连续旨在陈诉 DGSY 可能通过哪些分子机制参与转念 MASH 的进展。
材料与花样
本连续选拔高脂高碳水化合物（HFHC）饮食确立小鼠MASH模子，随后用DGSY息争以评估其疗效。选拔RNA测序（RNA-Seq）、卵白质踪迹和免疫荧光等花样陈诉DGSY息争MASH的潜在机制。讹诈MASH小鼠模子和LPS+ATP刺激的骨髓开首巨噬细胞（BMDM）连续巨噬细胞中NLRP3炎症小体的激活情况。此外，通过体内NLRP3敲低和体外NLRP3敲除进一步考据了DGSY的作用机制。选拔超-四极杆-Orbitrap高分辨率质谱（UHPLC-Q-Orbitrap HRMS）分析浮滑DGSY的主要活性因素。
扫尾
DGSY能有用息争高脂高胆固醇饮食指点的MASH小鼠模子，权臣松开肝脏炎症。机制连续标明，DGSY的作用机制权臣影响NOD样受体信号通路。MASH小鼠模子肝脏巨噬细胞和LPS+ATP刺激的BMDM中NLRP3、caspase-1和IL-1β的卵白抒发水平权臣升高，而DGSY息争可逆转这些升高。体内NLRP3敲低可松开MASH，但会对消DGSY的息争作用。体内NLRP3敲低和体外NLRP3敲除均能摒除DGSY对caspase-1活性和IL-1β开释的扼制作用。此外，UHPLC-Q-Orbitrap HRMS分析浮滑出DGSY中的四种主要活性因素，其中紫草内酯III和没食子酸能权臣扼制NLRP3卵白的抒发。
论断
DGSY对MASH具有保护作用，其机制包括扼制肝巨噬细胞NLRP3炎症小体、扼制caspase-1活性以及减少IL-1β开释。本连续为DGSY在MASH息争中的临床应用提供了实考据据。
图文纲领 当归芍药散通过扼制肝巨噬细胞NLRP3炎症小体来改善代谢功能蹂躏干系的脂肪性肝炎。
01
连续配景及科学问题
代谢功能蹂躏干系性脂肪肝（MASLD），曾被称为非乙醇性脂肪性肝病，涵盖了从单纯性脂肪变性到代谢功能蹂躏干系性脂肪性肝炎（MASH）和纤维化的疾病纠合谱（Rinella等，2023）。它已成为肝细胞癌（HCC）的主要病因之一（Talamantes等，2023）。民众约有38%的成年东说念主患有MASLD，使其成为最常见的慢性肝病之一（Zelber-Sagi等，2024）。 MASLD 的发病机制很复杂（Loomba 等，2021），因此，药物息争的标的多种各样（Tincopa 等，2024），调惩罚疗可能优于单一疗法（Lin 等，2024）。
传统中药（TCM）因其作用靶点平庸、疗效权臣且毒性相对较低，在防护和息争代谢干系疾病（MASH）方面展现出潜在的应用价值，并已取得平庸认同（Tao et al.， 2024 ; Liu et al.， 2024 ; Ji et al.， 2022）。当归芍药散（DGSY）是源自《金房要略》的传统中药方剂，在中国平庸应用，已被阐明对改善代谢干系疾病具有积极作用。该方剂以其疗效和安全性著称，已辞宇宙各地应用数千年。在韩国，它一样被称为当归芍药散（Dangguijakyak-san），在日本则被称为时芍药散（Toki-shakuyaku-san，TJ-23）。其主要因素为苍术（Atractylodes macrocephala Koidz.）。 （白术、白术）、泽泻。 （泽泻、泽泻）、芍药。白芍、白芍、茯苓、茯苓、川芎。 （川芎，Chuanxiong Rhizoma）和Angelica sinensis (Oliv.) Diels（当归，Angelicae Sinensis Radix）。
当代药理学连续标明，DGSY或者镌汰斑马鱼高脂血症模子（Wang et al.， 2023）和果糖喂养的代谢抽象征小鼠模子（Yin et al.， 2021）中的肝脏脂质蓄积。近期连续还标明，DGSY在脂多糖（LPS）指点的神经炎症（Ding et al.， 2018）和四氯化碳（CCl4）指点的肝纤维化模子（Zhao et al.， 2024）中具有抗炎作用。此外，DGSY还被发现或者改善剖释功能蹂躏（Fu et al.， 2015），具有抗抑郁特点（Xu et al.， 2011），并具有抗氧化活性（Lan et al.， 2012）。说七说八，这些发现标明DGSY可能成为当代医学的可贵资源，值得进一步连续。
NOD样受体吡啶结构域卵白3 (NLRP3) 炎症小体是一种兆说念尔顿级复合物，与多种主要由炎症机制驱动的疾病密切干系（Cabral等，2025）。在肥美和2型糖尿病的配景下，NLRP3炎症小体过甚下贱信号级联的激活被合计是导致和加重这些代谢混乱的热切因素（Meier等，2025）。值得翔实的是，扼制NLRP3炎症小体的激活不错松开MASH干系的炎症和纤维化，突显了其行动该疾病潜在息争靶点的价值（Chen等，2024；Babuta等，2024）。
越来越多的笔据标明，DGSY在息争MASH方面具有后劲（Cheng et al.， 2022）。可是，DGSY在MASH中的息争成果和药理机制仍需进一步全面系统的连续。因此，本连续构建了高脂高碳水化合物（HFHC）指点的MASH小鼠模子、LPS+ATP指点的巨噬细胞炎症模子以及RNA测序技巧，以讨论DGSY在MASH息争中的疗效过甚潜在的药效学机制。
02
热切发现及亮点
DGSY可松开高脂高胆固醇指点的MASH小鼠的肝脏脂质千里积和炎症响应，并增强其葡萄糖代谢。
为了指点MASH表型，小鼠纠合24周喂食高脂高胆固醇（HFHC）饮食，扫尾清楚其炎症响应比HFD饮食更为权臣（Kumar等，2020）。为了进一步连续DGSY对MASH的影响，在连续的终末6周，分别给小鼠饮用添加低剂量（DGSY-L）、高剂量（DGSY-H）或不添加DGSY的饮用水（图1A）。不雅察小鼠的合座景色，包括实践扫尾时的体型（补充图1）和体重。与对照组比较，喂食HFHC饮食的小鼠体重、肝脏质地和体肝比均权臣升高。DGSY息争有用镌汰了这些盘算推算（图1B -E）。油红O染色清楚，喂食HFHC饮食的小鼠肝脏中存在平庸的脂质积聚，而DGSY息争松开了这种积聚（图1F）。 24周时，高脂高胆固醇（HFHC）喂养的小鼠肝脏甘油三酯（TG）水平权臣升高，但DGSY息争镌汰了TG水平（图1G）。此外，DGSY松开了MASH小鼠的肝脏炎症，阐发为ALT水平镌汰（图1H）和组织学特征改善（图1F），包括肝脂肪变性、气球样变性和小叶炎症的减少（图1I -L）。可是，天狼星红染色清楚HFHC喂养的小鼠肝脏无显着纤维化（补充图2）。一言以蔽之，这些扫尾标明DGSY对MASH小鼠的肝脏脂质代谢混乱和炎症具有保护作用。
图1. DGSY给药权臣改善了高脂高胆固醇（HFHC）喂养小鼠的肝脏炎症、脂质和葡萄糖代谢。(A)动物模子确立和给药有盘算推算暗意图。(B)小鼠体重测量。 (CE)小鼠最终体重(C)、肝脏分量(D)和肝体重比(E)的测量扫尾。(F)肝脏外不雅，油红O染色和苏木精-伊红（H&E）染色。(G)肝脏甘油三酯（TG）含量。(H)血清（ ALT）水平。(IL)肝组织切片的MASLD行为评分(I)、脂肪变性(J)、小叶炎症(K)和肝细胞气球样变性(L)。(MO)空心血糖（FBG）水平。(M) 血清空心胰岛素（FINS）水平。(N) HOMA-IR (O)。平均值±步履误，n=8。* p < 0.05，** p < 0.01；## p < 0.01，与HFHC组比较。
此外，与对照组比较，HFHC组的空心血糖（FBG）、空心胰岛素（FINS）和稳态模子胰岛素回击指数（HOMA-IR）均权臣升高（p < 0.01 或p < 0.05）。DGSY-L/H权臣镌汰了HFHC饮食指点的MASH小鼠的FINS和HOMA-IR水平，但对FBG无显着影响（图1 M-O）。说七说八，这些扫尾阐明了DGSY在息争MASH方面的潜在应用价值。
通过RNA测序分析，讨论DGSY息争MASH的潜在药理机制，重心柔柔NOD样受体信号通路。
为了探究DGSY对MASH的潜在机制，咱们对DGSY息争的MASH小鼠肝脏样本进行了RNA测序分析。对两组样本转录组变化进行主因素分析（PCA）标明，开云体育app两组样本具有高度可折柳性（图2A）。扫尾清楚，DGSY息争后，肝脏中多个基因的抒发发生权臣变化（881个基因下调，284个基因上调）（p < 0.05）（图2B -D）。对相反抒发基因（DEGs）进行京皆基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析发现，NOD样受体信号通路是富集通路之一，且名次较高（图2E）。此外，对相反抒发基因（DEGs）（图2F ）进行基因集富集分析（GSEA）清楚，与HFHC组比较，HFHC+DGSY-H组在NAFLD和NOD样受体信号通路基因鸠集阐发出权臣扼制（图2G -H）。以上分析扫尾维持NOD样受体信号通路在DGSY介导的作用中受到权臣影响。
图2.通过RNA-seq分析聚焦NOD样受体信号通路。(A)主因素分析(PCA)。(B)相反抒发基因(DEGs)数目。(C)火山图。(D)两组肝组织(每组n=4)中DEGs的热图。(E)转录组的京皆基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。(F)转录组的基因集富集分析(GSEA)。(G)非乙醇性脂肪性肝病的基因集富集分析(GSEA)。(H) NOD样受体信号通路的基因集富集分析(GSEA)。
DGSY在体外和体内均能扼制肝巨噬细胞NLRP3卵白、caspase1活化和IL-1β分泌。
NLRP3在MASH的NOD样受体信号通路中阐扬关节作用，NLRP3/caspase1/IL-1β是经典的NLRP3炎症小体激活通路（Ramos-Tovar和Muriel，2023；Xu和Núñez，2023）。NLRP3主要存在于肝脏固有免疫细胞中，包括库普弗细胞、单核细胞开首的巨噬细胞和树突状细胞（Szabo和Csak，2012）。基于RNA-seq分析，咱们进行了体内和体外实践。体内实践标明，DGSY处置权臣镌汰了NLRP3的卵白水平（图3 A-B）。NLRP3炎症小体信号通路的主要分子caspase1和IL-1β在DGSY处置后也出现着落（图3 C-G）。同期，DGSY 对 MASH 肝脏 NLRP3 活化的扼制作用得到了 NLRP3 与 F4/80 阳性巨噬细胞共定位减少的维持（图 3 H-I）。
图3. DGSY在体内扼制巨噬细胞NLRP3/caspase1/IL-1β轴。(A) WB检测小鼠肝组织样本中的NLRP3卵白。(B)小鼠肝组织样本中NLRP3卵白的定量分析。(C) WB检测小鼠肝组织样本中的caspase1、pro-caspase1、IL-1β和pro-IL-1β。(DG)小鼠肝组织样本中caspase1 (D)、IL-1β (E)、pro-caspase1 (F)和pro-IL-1β (G)的定量分析。(H)小鼠肝组织切片中NLRP3的免疫荧光(IF)。(I)小鼠肝组织切片中NLRP3荧光强度的定量分析。平均值±步履误，* p < 0.05，** p < 0.01，ns，无统计学意旨。
炎症小体信号通路的激活主要通过以下两个门径竣事。在启动阶段，LPS上调NLRP3的抒发。在刺激阶段，NLRP3复合物拼装激活caspase-1，后者将前体IL-1β滚动为熟练的IL-1β并开释到细胞外。本连续旨在讹诈体外培养的小鼠骨髓开首巨噬细胞（BMDM）探究DGSY对NLRP3炎症小体的径直作用。咱们用LPS（100 ng/ml）（启动阶段）+ ATP（2.5 mM）（刺激阶段）处置BMDM，构建NLRP3激活模子，以评估DGSY的作用（图4A）。弃取性NLRP3扼制剂MCC950已被阐明或者阻断NLRP3的激活（Coll等，2015）。 Western blotting扫尾清楚，LPS + ATP组中NLRP3、caspase1和IL-1β抒发上调，而DGSY和MCC950处置后抒发权臣镌汰（图4 B-H）。为了详情DGSY是否通过转念巨噬细胞NLRP3来扼制MASH，咱们选拔免疫荧光法检测了F4/80象征的BMDM中NLRP3的抒发，扫尾清楚LPS + ATP组中NLRP3抒发上调，而DGSY和MCC950组中NLRP3抒发下调（图4 I-J）。说七说八，这些扫尾维持了DGSY扼制巨噬细胞NLRP3/caspase1/IL-1β轴的假定。
图4. DGSY在体外扼制巨噬细胞NLRP3/caspase1/IL-1β轴。(A) BMDM的索要和培养经过。(B) BMDM分别用DMSO、LPS (100 ng/ml) + ATP (2.5 mM)、LPS (100 ng/ml) + ATP (2.5 mM) + DGSY (1 mg/ml)、LPS (100 ng/ml) + ATP (2.5 mM) + DGSY (2 mg/ml)和LPS (100 ng/ml) + ATP (2.5 mM) + MCC950 (20 nM)处置。选拔Western blot检测BMDM中NLRP3卵白的抒发。(C) BMDM中NLRP3卵白的定量分析。(D)选拔Western blot法检测BMDM细胞中caspase-1、pro-caspase-1、IL-1β和pro-IL-1β的抒发。(EH)对BMDM细胞中caspase-1 (E)、IL-1β (F)、pro-caspase-1 (G)和pro-IL-1β (H)的抒发进行定量分析。(I)用LPS (100 ng/ml) + ATP (2.5 mM)、LPS (100 ng/ml) + ATP (2.5 mM) + DGSY (1 mg/ml)、LPS (100 ng/ml) + ATP (2.5 mM) + DGSY (2 mg/ml)和LPS (100 ng/ml) + ATP (2.5 mM) + MCC950 (20 nM)处置BMDM细胞，并进行NLRP3的免疫荧光染色。（J） BMDM 中 NLRP3 的荧光强度定量。平均值 ± 步履差错，* p < 0.05，** p < 0.01，ns，无权臣性相反。
DGSY通过NLRP3依赖性机制对MASH阐扬息争作用
为了揭示DGSY的作用是否依赖于NLRP3通路，咱们在喂食高脂高胆固醇（HFHC）饮食14周的小鼠中敲低了NLRP3的抒发。随后，从HFHC饮食18周驱动，对小鼠进行动期6周的DGSY息争（图5A）。Western blot和PCR扫尾阐明了NLRP3的到手敲低（图5C-E）。咱们发现，NLRP3的阻断摒除了体重（BW）、肝脏分量（LW）和肝脏分量/体重比值（LW/BW）的镌汰（补充图2）。肝脏甘油三酯（TG）含量测定和油红O染色扫尾清楚，DGSY或者权臣镌汰AAV9-NC组小鼠HFHC饮食引起的脂质千里积，而这种保护作用在AAV9-NLRP3组中险些全皆肃清（图5F，5G）。同期，DGSY指点的ALT（肝挫伤的符号性酶）活性扼制作用可通过NLRP3敲低逆转（图5H）。此外，H&E染色清楚，NLRP3敲低摒除了DGSY息争对高脂高胆固醇（HFHC）指点的肝脏病理蜕变的缓解作用（图5F、5I-L）。在喂食HFHC 24周的小鼠中，DGSY介导的FINS和HOMA-IR水平镌汰也被NLRP3敲低所摒除（图5M -O）。说七说八，这些数据标明，阻断NLRP3信号通路可摒除DGSY对MASH的息争作用。
图5. NLRP3敲低摒除了DGSY对MASH的息争作用。(A) NLRP3敲低模子着实立及给药有盘算推算暗意图。(B)小鼠体重测量。(C) WB考据NLRP3敲低到手。(D)小鼠肝组织切片中NLRP3卵白的定量分析。(E) PCR考据NLRP3敲低到手。(F)肝脏外不雅、油红O染色和H&E染色。(G)肝脏甘油三酯含量。(H)血清ALT水平。(IL)肝组织切片的MASLD行为评分(I)、脂肪变性(J)、小叶炎症(K)和肝细胞气球样变(L)。(MO)血清空心血糖(FBG)、空心胰岛素(FINS)和稳态模子胰岛素回击指数(HOMA-IR)。平均值±步履误，n=8。 * p < 0.05，** p < 0.01，ns，无统计学意旨。
为了进一步考据DGSY对NLRP3信号通路的调控作用，咱们选拔Western blotting检测了体表里NLRP3、caspase1和IL-1β的抒发。体内实践进一步阐明，在NLRP3敲低小鼠中，DGSY对NLRP3的激活作用险些全皆肃清（图6 A-B）。与此一致的是，DGSY对其他干系卵白（caspase1和IL-1β）抒发水平的扼制作用在NLRP3阻断后权臣逆转（图6 C-G）。因此，咱们合计DGSY的作用依赖于NLRP3的激活。体外实践选拔NLRP3敲低小鼠开首的骨髓开首巨噬细胞（BMDM）（图6 H）。在LPS+ATP刺激下，DGSY扼制了BMDM中NLRP3、caspase1和IL-1β的抒发。此外，当 NLRP3 受到侵犯时，扼制作用险些全皆肃清（图 6 I-O）。
图 6.机制上，NLRP3 的敲低或敲除摒除了 DGSY 对 NLRP3/caspase1/IL-1β 轴的影响。(A)小鼠肝组织样本中 NLRP3 卵白的 WB 检测。(B)小鼠肝组织样本中 NLRP3 卵白的定量分析。(C)小鼠肝组织样本中 caspase1、pro-caspase1、IL-1β 和 pro-IL-1β 的 WB 检测。(DG)小鼠肝组织样本中 caspase1 (D)、IL-1β (E)、pro-caspase1 (F) 和 pro-IL-1β (G) 的定量分析。(H) BMDM 的索要和培养经过。(I)从 8 周龄野生型 C57BL/6J 小鼠和全身性 NLRP3敲除小鼠的股骨骨髓均分离 BMDM 。将 BMDM 细胞分别用 LPS (100 ng/ml) + ATP (2.5 mM) 和 LPS (100 ng/ml) + ATP (2.5 mM) + DGSY (2 mg/ml) 处置，然后进行 WB 检测 BMDM 细胞中 NLRP3 卵白的抒发。(J)对 BMDM 细胞中 NLRP3 卵白进行定量分析。(K)对 BMDM 细胞中 caspase-1、pro-caspase-1、IL-1β 和 pro-IL-1β 卵白进行 WB 检测。(LO)对 BMDM 细胞中 caspase-1 (L)、IL-1β (M)、pro-caspase-1 (N) 和 pro-IL-1β (O) 卵白进行定量分析。扫尾以平均值 ± 步履误表现，* p < 0.05，** p < 0.01，ns 表现无统计学意旨。
DGSY的主要活性因素扼制巨噬细胞中NLRP3的抒发。
为了进一步探究DGSY扼制巨噬细胞NLRP3的潜在活性因素，咱们选拔超高效液相色谱-四极杆-Orbitrap高分辨率质谱（UHPLC-Q-Orbitrap HRMS）分析了DGSY繁衍的化合物以及血液和肝脏接管的化合物。翔实的化合物信息见补充表2-4。扫尾清楚，DGSY因素中含量最高的十种单体如下：芍药苷、白芍苷、儿茶素、没食子酸、苍术内酯III、棕榈酸、阿魏酸、咖啡酸、对羟基苯甲酸和新绿原酸（图7A）。肝脏接管含量最高的十种单体如下：棕榈酸、芍药苷、阿魏酸、氧化芍药苷、仙草内酯A、苍术内酯III、没食子酸、阿利醇A、阿利醇B和白芍苷（图7B）。血液接管名次前十的单体因素如下：棕榈酸、阿魏酸、芍药苷、氧化芍药苷、没食子酸、阿利醇A、阿利醇B、苍术内酯III、仙草内酯A和23-乙酰阿利醇C（图7C）。其中，五种活性因素同期存在于化合物、血液和肝脏中（图7D）。可是，由于棕榈酸已被报说念具有促进肝脂肪变性的作用，因此被合计是一个不利因素。因此，本连续在BMDM细胞中进修了其余四种活性因素（包括阿魏酸、芍药苷、没食子酸和苍术内酯III）对NLRP3的影响。扫尾标明，苍术内酯III和没食子酸是DGSY中最有用的活性因素，或者镌汰NLRP3的抒发（图7E -L）。
图7. DGSY中扼制巨噬细胞NLRP3抒发的主要活性因素筛选。(A)从DGSY中索要的前10种生物活性因素的错乱。(B) DGSY在肝脏中的前10种生物活性因素。(C) DGSY在血液中的前10种生物活性因素。(D)维恩图。（EL） BMDM细胞分别用DMSO、LPS（100 ng/ml）+ ATP（2.5 mM）、LPS（100 ng/ml）+ ATP（2.5 mM）+ PAE（50 μM）、LPS（100 ng/ml）+ ATP（2.5 mM）+ PAE（100 μM）处置；（E）BMDM细胞分别用DMSO、LPS（100 ng/ml）+ ATP（2.5 mM）、LPS（100 ng/ml）+ ATP（2.5 mM）+ ATL-III（50 μM）、LPS（100 ng/ml）+ ATP（2.5 mM）+ ATL-III（100 μM）处置；（F）BMDM细胞分别用DMSO、LPS（100 ng/ml）+ ATP（2.5 mM）、LPS（100 ng/ml）+用 ATP (2.5 mM) + FA (50 μM)、LPS (100 ng/ml) + ATP (2.5 mM) + FA (100 μM) (G) 处置 BMDM 细胞，用 DMSO、LPS (100 ng/ml) + ATP (2.5 mM)、LPS (100 ng/ml) + ATP (2.5 mM) + GA (50 μM)、LPS (100 ng/ml) + ATP (2.5 mM) + GA (100 μM) (H) 处置 BMDM 细胞，进行 WB 检测和 BMDM 细胞中 NLRP3 卵白的定量分析。扫尾以平均值 ± 步履误表现，* p < 0.05，** p < 0.01。
【Citation】:Huang， Q.， Lyu， S.， Xin， X.， An， Z.， Sun， Q.， Gao， S.， Hu， Y.， Gou， X.， & Feng， Q. (2026). Danggui-Shaoyao-San ameliorates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via suppressing hepatic macrophage NLRP3 inflammasome. Journal of ethnopharmacology， 121578.
【孝顺】★★★★★
总之，咱们的连续标明，DGSY对MASH具有保护作用。从机制上讲，DGSY息争MASH的机制是通过扼制肝巨噬细胞中的NLRP3炎症小体、扼制caspase-1活性以及减少IL-1β开释。这些发现为DGSY改日潜在的临床应用提供了实考据据。
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